You are here: Home News Internship position

Internship position

Key words : ICH-E14 guidance, QT/QTc intervalle, PK-PD models, moxifloxacine, database analysis Sujet du stage : étude de la nature de la relation PK-PD entre les concentrations plasmatiques de moxifloxacine et l'intervalle QT/QTc suivant sexe du sujet.

Contexte :

PhinC Development est une société qui travaille pour le compte de Biotechs et "small pharma" dans le développement de candidats médicament en phase précoce. Dans ce cadre, nous concevons et réalisons des analyses PK-Statistiques et développons des modèles PK/PD, PK de population, PBPK dans de nombreuses indications pharmacologiques.

Nos outils d'analyse et de modélisation : SAS, NONMEM, MONOLIX, GastroPLus, WinNonLin (NCA).

Justification du travail de recherche envisagé :

Depuis 2005 et la publication de la guidance ICH-E14 la surveillance des effets potentiels de candidats médicament sur l'électrocardiogramme, en particulier l'intervalle QT/QTc, est devenue une obligation réglementaire. L'évaluation se fait au cours d'un essai clinique de Phase I spécifiquement conçu pour étudier l'allongement de l'intervalle QT. Le coût de réalisation de cet essai étant relativement important, sa réalisation est souvent reportée après les études de preuve de concept afin de ne pas alourdir le budget de développement d'un produit qui n'aurait pas d'activité marquée, entrainant de ce fait un manque de surveillance cardiaque des premiers patients traités en cas de signal positif.

Un processus de révision de la guidance a été récemment engagé afin de pouvoir entamer la documentation d'un effet sur l'intervalle QT dès les premières études de Phase I à l'aide de modèles PK-PD selon le rationnel suivant : ces modèles étant plus puissants ils permettent de mettre en évidence un effet limité avec de faibles effectifs par niveau de dose testé.

De nombreux articles ont été publiés au cours des dernières années pour documenter des modèles PK-PD dans ce contexte, la plupart basés sur l'utilisation de la moxifloxacine, traitement connu pour entrainer un allongement de QT et utilisé comme témoin positif dans les essais E14.

Chez les personnes ayant un faible poids corporel (telles que les femmes) des concentrations plasmatiques plus élevées de moxifloxacine sont généralement observées, or les essais E14 sont menés sur sujets sains des deux sexes, et l'influence du sexe dans les modèles PK-PD portant sur la moxifloxacine n'a à ce jour pas ou peu été documenté.

Il apparait donc particulièrement intéressant de savoir si la nature de la relation PK-PD entre les concentrations plasmatiques de moxifloxacine et l'intervalle QT/QTc est dépendante du sexe, en particulier dans le contexte où la moxifloxacine pourrait-être utilisée comme témoin positif dès les premières études de Phase I avec des sujets exclusivement masculins.

Objectifs :

Les objectifs du travail à mener seront:

  • documenter un éventuel effet sexe sur l'exposition à la moxifloxacine pour le sujet sain
  • étudier divers modèles PK-PD liant concentrations plasmatiques de moxifloxacine et intervalle QT/QTc
  • évaluer et quantifier l'effet sexe sur la relation PK-PD
  • comparer la méthode PK-PD avec la méthode classique E14, en particulier sur la prise en compte de l'effet sexe

évaluer la sensibilité à la moxifloxacine sur des petits effectifs de sujets masculins

Résultats attendus

Rapport d'analyse décrivant les méthodologies mises en œuvre, la conduite de l'analyse, l'interprétation des résultats ainsi que l'exploitation des résultats.

Outils mis à disposition, base de données :

Plusieurs bases de données d'essai E14 seront mises à disposition du stagiaire. Uniquement les données concernant la moxifloxacine et le placebo seront utilisées.

Ces bases de données contiendront les données d'électrocardiogramme et les concentrations plasmatiques.

Profil recherché :

Maitrise des méthodologies (Modèles Mixtes, Régressions linéaires et non linéaires à effets mixtes, Méthodes de ré-échantillonnage) et logiciels SAS et NONMEM.

        Niveau Master 2 du type "Modélisation en Pharmacologie Clinique et Epidémiologie" ou équivalent.

        Poste basé à Massy (91), France.

        Début du stage : suivant le calendrier universitaire

        Durée du stage : 6 mois

        Rémunération : suivant profil

        Pour postulez, envoyez votre candidature (CV + lettre de motivation) à l'adresse contact@phinc.fr.