Disposition de médicaments avec médiation par cible

Le développement réussi de produits biologiques nécessite de prédire le plus précisément possible l'exposition humaine. Ceci est plus difficile pour les produits biologiques pour lesquels il est important de comprendre les caractéristiques de l'affinité avec la cible. En raison de la non-linéarité de l'exposition, les règles allométriques classiques sont non satisfaisantes. 

Des modèles mécanistes décrivant de manière quantitative les interactions médicament-cible sont nécessaires pour une simulation et une prévision plus précises.

Le TMDD (target mediated drug disposition) est le phénomène dans lequel un médicament se lie avec une forte affinité à son site pharmacologique cible (tel qu'un récepteur) à un point tel que cela affecte ses caractéristiques pharmacocinétiques (PK).

La liaison à la cible et l’élimination subséquente des complexes médicament-cible pourraient affecter à la fois la distribution et l’élimination du médicament, et entraîner une non-linéarité de la PK en fonction de la dose. Ainsi, la pharmacocinétique est souvent linéaire à fortes doses et non linéaire à de faibles doses.

Les structures de modèle de TMDD sont généralement déterminées par des facteurs tels que :

  • la voie d'administration du médicament (intraveineuse, orale ou autre),
  • la distribution du médicament (nombre de compartiments),
  • l'emplacement de la cible (plasma, tissus, …)
  • et la cinétique de liaison (vitesse, affinité, réversibilité de la liaison, cible unique ou non, voies d'élimination, ...).

Les profils de concentration en fonction du temps d'un médicament donné peuvent ne pas afficher toutes les phases, en fonction de la structure du modèle et d'autres facteurs, notamment la cinétique de liaison, les taux de renouvellement des cibles, l'élimination du médicament et le complexe médicament-cible.

Un autre facteur commun est la sensibilité de détection de la bioanalyse. Des limites de détection élevées peuvent limiter la détection à l'extrémité inférieure des profils.

Chaque candidat médicament biologique présente un mécanisme et des performances uniques, PhinC Development peut aider à déterminer quand et comment utiliser un modèle TMDD pour aider à prédire puis caractériser sa pharmacocinétique chez le sujet sain ou chez le patient sur l'éventail de dose qui sera nécessaire à considérer dans le développement.

Club Phase 1
GMP - Groupe de Métabolisme et Pharmacocinétique
EUFEMED
AFSSI